HBVDNA正常值

台大公衛學院陳建仁教授最近發表在國際知名醫學期刊(JAMA)的一篇研究前瞻性地指出,對3653位B型肝炎帶原者做長期的追蹤發現,當HBV(B型肝炎病毒)DNA大於1萬copies/ml以上時,日後發生肝癌的機會較大,而且當HBV DNA量愈多,日後發生肝癌的風險愈高。

由此可知,HBV DNA的高低是肝癌發生與否的一個風險指標。或許大家會這樣想:為了降低肝癌的風險,最好把HBV DNA降得愈低愈好。不過,事情似乎沒有這麼單純。

由於B型肝炎病毒(簡稱HBV)是一個DNA病毒(DNA是一種遺傳物質),所以醫學上常用HBV DNA來表示B型肝炎病毒的濃度。

B型肝炎感染途徑

B型肝炎病毒是經由血液或體液傳染的;帶有B型肝炎病毒的血液或體液進入體內,才會造成感染。這又分成兩種情況--垂直感染和水平傳染。

  1. 垂直感染:垂直感染又稱為母子傳染,也就是說,如果媽媽是帶原者,那麼在生產時,就有可能將B型肝炎病毒傳染給小孩子。
  2. 水平感染:原本沒有B型肝炎的人,後因為接觸到遭受B型肝炎病毒感染或污染的血液或體液,因而受到感染;例如穿耳洞等情況。

人體在感染到B型肝炎以後發生了哪些事情。基本上,B型肝炎帶原者的自然病程可分為3階段:免疫容忍期、病毒廓清期、以及病毒殘留期。HBV DNA 的量也會隨著B型肝炎的自然病程而有所不同。

第1階段:免疫容忍期

舉例來說,如果是經由母體傳染而成為B型肝炎帶原者,通常在青春期之前都還處於「免疫容忍期」。在此階段,B型肝炎病毒會在患者的肝細胞內大量複製,通常病人的e抗原是陽性的,而且HBV DNA的量相當的高。

但由於某些原因,此時人體的免疫系統尚不會去攻擊B型肝炎病毒,所以肝細胞受損情況尚不嚴重,血中GPT值通常為正常或只是輕微上升,在這個階段,尚不用治療。

第2階段:病毒廓清期

但不知什麼原因,大約在這病人20~40歲之間就轉入了「病毒廓清期」。此時人體的免疫系統開始發揮作用,對於B型肝炎病毒不再逆來順受,並企圖消滅住在肝細胞內的B肝病毒。

於是,此時臨床上可以見到GOT、GPT值上升,甚至有時會出現類似急性肝炎發作的現象。要是這時候免疫系統的奮鬥能夠成功的話,那麼e抗原會消失,且e抗體會出現,而B型肝炎病毒的活性將大為降低。只可惜人體的免疫系統無法徹底清除B型肝炎病毒,仍然會有殘存的病毒留在肝臟內,所以這個病人仍然為B型肝炎帶原者。

另一個情況是,此時病人的免疫系統無法有效的壓制病毒,那麼e抗原就仍然呈陽性反應,而肝臟也將會持續發炎。HBV DNA的量也會因病人的免疫系統與B肝病毒作戰的結果,而有所波動。

第3階段:病毒殘留期

這個病人到了大約40歲以後,就進入了病毒殘留期。雖然經過了病毒廓清期的激烈戰鬥,但是病人的肝臟裡仍會有一些病毒殘存下來,而且會嵌合到人體的染色體中,形成「你泥中有我,我泥中有你」的情況。此時期的肝呈現兩極化,不是發炎很輕微接近正常,不然就是肝硬化。此階段的HBV DNA量通常不高。

目前對於B型肝炎病毒導致肝癌的真正機轉,不是十分清楚。癌症發生的部分原因是與體內兩種基因有關,一種是致癌基因,一種是抑癌基因。

致癌基因在正常的情況下是不活化的,若在某些情況,它被活化了起來,就可能會誘導癌症產生。

而抑癌基因在平常是處於活化的狀態,它可以使得體內少數不正常的細胞儘速修復,不能修復者,則走向細胞自殺的道路。在某些情況下,這些抑癌基因失去了活性,使得原本「該死」的不正常細胞能逃過一劫,變成「不死」,癌症便因而產生。在大腸癌、乳癌等癌症,其致癌基因與抑癌基因是被研究的較清楚的。

可惜地是,肝癌的致癌基因與抑癌基因,至今仍不十分清楚,就算是與肝癌發生關連最大的B型肝炎與C型肝炎,其詳細的致癌機轉也不是十分明暸。

什麼是HBV DNA的正常值?這涉及到至少兩個問題:(1)檢驗敏感度。(2)到底HBV DNA高於多少才具有臨床意義。

理論上,只要測得到HBV DNA,即表示不正常,因為正常人不會有HBV DNA的。

1.檢驗敏感度:

由於HBV DNA的測定方式有很多種,目前並沒有統一的標準,因此,所用的單位也有兩三種,不同的檢測方式都會有不同的可以檢測到的最低值。目前常用的檢測單位總共有三種,(1) pg/mL,(2) copies/mL,(3) IU/mL。


一般而言1 pg/mL大概等於3~3.5x10^5 copies/mL。所以當我們在判讀HBV DNA量的時候,一定要知道其所用的單位是什麼,不然是很難判讀所得到的值是高還是低。有的檢測方式可以偵測到200 copies/mL的HBV DNA濃度,有的只能偵測到0.5 pg/mL的HBV DNA濃度,比0.5 pg/mL低的都叫做測不到。

2.HBV DNA高於多少才具有臨床意義:

這個問題目前沒有標準答案。根據美國肝病研究學會的治療指引,當HBV DNA大於10萬copies/mL時才具有臨床意義,需要考慮接受治療。然而陳建仁教授這篇研究指出,當病毒濃度大於1萬copies/mL時,日後發生肝癌的風險就已經提高,所以最好是能讓HBV DNA濃度小於1萬copies/mL。

目前已知的病毒性肝炎中,B 型肝炎是其中的一種。全世界已有超過20億人感染過 HBV,而其中有超過3億5千萬屬於慢性帶原者。慢性帶原者會有很高的風險性會發生長期性的併發症,包括慢性肝炎、肝硬化和肝癌等。

依照現行中央健保局 B 型肝炎治療給付規定,HBV DNA>20000 IU/mL且 ALT 大於正常值兩倍以上者,需使用抗病毒制劑治療。若只有 HBe 抗原檢測為陰性,但是肝功能仍持續異常者,可能為 B 型肝炎病毒之前核心區(pre-core mutant)或核心啟動區(core promoter)發生突變,這種病毒會停止或減少HBe 抗原的產生,無法經由檢驗 HBe 抗原的存在與否來判斷病毒是否正在複製中,則需要進一步檢測 HBV DNA,若HBV DNA>2000 IU/mL 且ALT 大於正常值兩倍以上者,則亦需使用抗病毒制劑治療。

它的量度單位為IU/ml(意即每毫升有多少國際單位),1毫升大約等於1滴血。以目前的技術,小至10至20 IU/ml也能檢測出來。如果體內HBV DNA水平低於20 IU/ml這個門檻,便可形容為「未能檢測」,對患者來說是好消息。

不同階段的乙肝帶病毒者,病毒載量高低有別,以下逐一說明。

  • 處於「免疫耐受期」(immune tolerant phase)的兒童及成人感染者:

病毒載量可高至上百萬計甚至上億計,對於「免疫耐受期」的感染者而言,相當常見。「免疫耐受期」是指患者的免疫系統與乙肝病毒「和平共處」的階段,一般指嬰幼兒,免疫系統尚未成熟,未能察覺乙肝病毒是外來侵者。

驗出「乙肝病毒e抗原」(HBeAg)的兒童或成人,病毒載量水平通常較高,但他們的肝臟幾乎全無發炎或受損的現象,故無須治療。

當免疫系統逐漸成熟,開始清除病毒「e抗原」,繼而產生「乙肝病毒e抗體」(anti-HBe或HBeAb),病毒載量便開始下降。

  • 處於「非活躍期」的成年感染者:

成年感染者驗不出乙肝病毒載量,又或病毒載量極低,則被界定為「非活躍期」。若他們的肝酵素(谷丙轉氨酶ALT)水平正常,表示無須治療。

  • 處於「活躍期」的成年感染者:

    一些中年的乙肝帶病毒者,以下兩種情況均被視為高病毒載量:
    1. 「e抗原」呈陽性的情況下,乙肝病毒載量高於20,000 IU/ml,或
    2. 「e抗原」呈陰性的情況下,乙肝病毒載量高於2,000 IU/ml

如果他們肝酵素同時高於正常值上限的兩倍,或已出現肝纖維化、肝硬化或肝失代償等疾病,醫生便會考慮開展療程。

檢測技術尚未發展時,醫學界相當依賴肝酵素數值來評估乙肝帶病毒者的情況。可是,部分早期肝硬化(乙肝的併發症)患者,肝酵素水平也呈正常,可見肝酵素測試有其盲點,不可全面倚靠。後來有了乙肝病毒載量檢測,兩者配合,醫生便可更全面地評估病況。

校閱:黃麗虹教授
日期:2017年9月21日

DNA 乙型肝炎 乙肝

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