專家諮詢／台灣癌症基金會副執行長暨萬芳醫院血液腫瘤科醫師 張家崙 文字整理／ 李佳欣 「針對特別頑固、復發的何杰金氏症，免疫治療帶來了值得欣喜的成效。」 何杰金氏症（又稱為何杰金氏淋巴瘤）是淋巴癌的一種，在台灣的發生率較低，每年平均只有約兩百名的新增病例，只佔所有淋巴癌病患的不到一成。 淋巴癌是一種淋巴系統的腫瘤，其發生來自淋巴系統中病變或分化突變的細胞，因影響正常細胞的運作，造成淋巴組織中逐漸形成不正常增生的組織。由於淋巴佈滿全身，腫瘤的位置不侷限在單一器官，從淋巴結、 胃腸道、唾液腺、鼻腔及鼻咽部、皮膚、眼窩、 脾臟、呼吸道、中樞神經系統、甲狀腺，都有可能是其藏身之地。 何杰金氏症是所有淋巴瘤分類中生長較為快速的淋巴瘤，且比較容易發生在十五至三十四歲的年輕人身上，不過跟大多數的淋巴癌一樣，都被認為跟免疫系統的缺失有關。如長期服用免疫抑制劑的患者或罹患自體免疫疾病、愛滋病毒感染的患者【註1】。 現有治療方式，五年存活率已能達到八成 雖然何杰金氏症較為罕見，所幸它較少侵犯到淋巴結外的器官（說明1）大部分的病患在治療後，都可達到良好的控制效果。 不論早期或晚期，何杰金氏症目前最主要的治療方式都是化學治療，差別只是在於使用量的多寡。若腫瘤長在特殊部位或進入二、三期，則會同時合併放射線治療來減少復發的機會【註2】，大部分的病患治療後的預後也很不錯。 而針對治療效果較差或轉移的病患，第二、三線的治療除了有較新的化療與標靶藥物【註3】可以使用，也有些病患會採取自體幹細胞移植、骨髓移植等方式來治療，都可更進一步增加對腫瘤的控制、延長存活期。平均來說，何杰金氏症患者的五年存活率可達約百分之八十五以上，十年存活率也有將近百分之八十。 不過，長期存活不代表治癒癌症。根據統計，還是有約五分之一的病患在試過各種治療後仍發現轉移。而且一旦復發，這群病患幾乎很難再透過其他化療藥物來改善病況【註4】。 再加上何杰金氏症的病患多半是年輕人，化、放療後所產生的副作用，像是不孕症、白血病、心衰竭，肺纖維化等，對病患後續生活產生的影響也會比較大。因此腫瘤科醫師還是一直盼望能找到副作用更小、療效更好的治療方式。 「貓頭鷹的眼睛」容易被免疫細胞辨識 免疫檢查點抑制劑的出現，可以說使何杰金氏症的治療再向前邁進了一大步。 在一項臨床試驗中可以看到，經自體幹細胞移植、標靶、骨髓移植等仍復發的病患使用抗PD-1（nivolumab）後，有將近六至七成的患者淋巴腫瘤出現顯著的縮小，更有約百分之十七的患者腫瘤完全消失，效果非常驚人。而且病人的存活期也能有效延長：不僅腫瘤完全消失的病患可存活超過二十個月，部分縮小的病患平均也可活超過至少十三個月。 在另一個抗PD-1 藥物（pembrolizumab）的試驗中，也同樣可看到類似的效果。對於使用過各種化療皆無效的病患，免疫治療的反應率可達到六至七成，且約有兩成的病患腫瘤完全消失。 這樣的治療潛力，從腫瘤本身的特性中也可以得到印證。何杰金氏淋巴瘤是個相當特別的腫瘤，它的癌細胞有個典型特徵，名叫Reed-Sternberg 細胞 （又稱作RS 細胞），僅佔據約略百分之一的體積，在顯微鏡觀察之下看起來很像是一對貓頭鷹的眼睛。 有趣的是，這個細胞似乎也特別容易被免疫系統察覺，我們在電腦斷層的影像中經常可看到RS 細胞的周圍聚集著大量的T細胞、B細胞與巨噬細胞等，但即便被免疫大軍團團包圍，這對「貓頭鷹的眼睛」還是晝夜不休地在病患體內東張西望著。 研究也發現，何杰金氏淋巴瘤的基因有很高的比例會產生突變，可促使淋巴瘤細胞上的PD-L1（這種分子會與T細胞上的PD-1 結合，啟動T細胞的抑制作用）表現增加。這些特性都共同指向了一個可能性：何杰金氏淋巴瘤之所以能存活，勢必對我們的免疫細胞產生了很強的抑制作用。 也因此，一旦透過藥物阻斷它對免疫檢查點的活化作用、使免疫功能重新被啟動，抗癌的效果也會格外明顯。 不過，即便免疫治療的效果如此顯著，但對大部分的患者來說，現有的治療其實已經能提供非常好的療效。且還沒有足夠的研究證據顯示這些新藥可以取代標準的化療、標靶與自體幹細胞移植。 因此，目前仍會建議病患先採取傳統治療，除非是頑固性、或復發的何杰金氏症患者才應考慮使用免疫療法。如果對治療有反應，約在六至十二週可以看到結果。 而除了免疫治療，醫學界也仍持續精進放、化療的治療方式。像是尋找出可分類病患的生物標記、並藉此給予副作用較小的藥物，或是能縮小放射線照射範圍的放療方法，減少對胸部臟器的傷害等。 由此可見，未來癌症治療的方式一定會愈來愈多元，也愈來愈個人化，相信在不久的將來，我們一定可以見到根治癌症的一天。 說明1 何杰金氏症如何分期 第一期：侵犯單一淋巴結區域或單一淋巴結外的器官或部位。 第二期：侵犯橫隔膜同側兩個或兩個以上的淋巴結區域。 第三期： 侵犯橫隔膜兩側之淋巴結區域，波及侷限性淋巴外器官或單一器官，亦可能波及脾臟或兩者皆有。 第四期： 瀰漫性或散發性侵犯一個或多個淋巴結以外的器官或組織。例如：肝、肺、骨髓。 【註1】 此外也有人認為病毒及幽門桿菌的感染會提高罹癌風險，包括EB病毒、C型肝炎、疱疹病毒與幽門螺旋桿菌等。 【註2】 例如長在鼻腔或鼻咽腔淋巴內、侵犯到脊椎及腦部的淋巴瘤，或體積較大的腫瘤，就需要在早期就採取放射治療。 【註3】 標靶治療主要是利用何杰金氏淋巴瘤細胞上具有CD30 表面抗原的特性。 【註4】 根據統計，約有百分之十的何杰金氏症患者會存在化療耐性。 認識「瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤」，當心身體 6 大警訊
 60 多歲的張女士因為肺炎呼吸衰竭而插管住入加護病房，檢查後赫然發現腹腔有顆巨大的腫瘤，對周遭器官造成壓迫，經由切片診斷是瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤（簡稱DLBCL, Diffuse Large B Cell Lymphoma），臺北榮民總醫院血液科王浩元醫師回憶，雖然當時病患的狀況不是很好，但在與家屬詳盡討論後，決定開始積極治療，因為瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）有機會可治癒。 王浩元醫師說，「我們非常小心的調整藥物劑量，讓腫瘤逐步縮小，肺炎也順利好轉。患者轉到普通病房繼續接受治療，成效相當不錯，目前已經接近五年了，瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）都沒有復發。」 「瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）的治療目標是治癒！」王浩元醫師說，「瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）不僅在第一線治療就有 6 成治癒率，治療反應不佳或復發的患者除了既有的拯救式化療及幹細胞移植外，今日更有免疫及細胞治療可用，透過基因工程可讓免疫細胞精準且持續殲滅癌細胞，提升頑固或復發型淋巴瘤的治癒率。」 源自免疫細胞的淋巴癌淋巴瘤就是淋巴癌，源自「原本應該保衛身體的淋巴性白血球」轉變為癌細胞。 淋巴瘤可分成兩大類，「何杰金氏淋巴瘤」與「非何杰金氏淋巴瘤」，王浩元醫師指出，如果是「何杰金氏淋巴瘤」的病理切片，在顯微鏡的視野下，癌細胞通常只有少少幾顆，要很用力地尋找。相反的，如果是「非何杰金氏淋巴瘤」的病理切片，視野所見大多是癌細胞。 「非何杰金氏淋巴瘤」又可再依腫瘤的生長速度區分為病程較和緩的（indolent）與病程較快速的（aggressive）淋巴瘤，而瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤的癌細胞生長快速，病程發展迅速激進，若未及時治療，病人可能在幾週到幾個月內就會有生命危險，所以及早發現與治療疾病非常重要。 六大警訊，當心非何杰金氏淋巴瘤關於非何杰金氏淋巴瘤的症狀，一般會談到「大 B 症狀（B Symptoms）」，包括體重減輕、發燒、夜汗等。王浩元醫師說，夜汗是指病人睡一覺起來，即使天氣很冷，床單還是會濕掉。發燒是在一個月中幾乎有超過一半的時間都在發燒，不是只有偶爾燒。體重減輕是在六個月內掉了 10% 或者更多的體重。 非何杰金氏淋巴瘤最常被注意到的症狀就是淋巴結腫脹，王浩元醫師說，我們的身體有許多淋巴結，淋巴結就像軍營，沒有戰爭時，軍營可能只有少量士兵駐守；當發生戰爭時，軍營就會增加免疫細胞士兵數量以對付鄰近的戰亂；戰亂平定後，軍營的士兵數量在正常情況下就會減少。但在非何杰金氏淋巴瘤的情境下，軍營裡士兵數量持續不斷增加且喪失自然凋亡的機制，形成一股像是軍閥的勢力危害患者健康。 「非何杰金氏淋巴瘤不只會從淋巴結冒出來，還可以產生在身體的任何地方，包括皮膚、睪丸、乳房、腎臟，甚至腦袋裡面都有可能產生。」王浩元醫師強調，「淋巴瘤若出現在腹腔，可能讓患者胃口變差；若長在腦袋，症狀就可能像是失智中風；若壓迫到呼吸道，病人就會咳嗽、喘或有壓迫感。」 王浩元醫師提醒淋巴瘤的症狀表現相當多樣，若有發現燒、腫、癢、汗、咳、瘦等警訊，一定要盡快至血液科就診。 什麼是瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）？在非何杰金氏淋巴瘤之中，又以瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）為我國最常見的類型，因為病程發展快速且很容易侵犯到全身器官，惡性度相當高。 王浩元醫師說，全台灣一年大概會新發 2500 個淋巴癌個案，約 2300 個是非何杰金氏淋巴瘤，其中約 1000 個是瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）。 積極治療，消滅瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤的第一線治療主要是透過藥物，包括類固醇、化學治療、標靶治療等，王浩元醫師說，第一線治療稱為 R-CHOP，一個字母代表一種藥物，包括一個標靶藥物，搭配三種化學治療，再加上類固醇。類固醇在台灣有點被汙名化，但類固醇是治療淋巴瘤很重要的藥物，它可以直接殺死淋巴癌細胞，而且有止吐效果，能夠舒緩化學治療引起的噁心、嘔吐。 瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）復發時，可以利用高劑量化學治療合併造血幹細胞移植來治療，王浩元醫師說，移植前的高劑量化學治療，目的在於盡可能清除患者身上殘餘的癌細胞，然後將自體（病人自己的）或異體（捐者的）造血幹細胞回輸病人體內，其中，異體造血幹細胞移植能在患者身上建立一套新的免疫系統，繼續肩負殲滅殘存癌細胞的任務。然而，高劑量化療的副作用強烈，對患者身體機能考驗大，而異體移植需要小心處裡排斥的問題，衝擊患者生活品質。 王浩元醫師分析過往瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）治療成效，每 100 位患者，使用第一線的藥物治療（R-CHOP）可以治好 60 位，剩下的 40 位患者則需面對疾病的復發，越快復發的患者通常預後越差，整體來說，這 40 位患者通常只能挽回 5 至 10 位，這是當前瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤的治療困境。 什麼是細胞免疫治療？所幸今日已有細胞免疫治療可作為新的治療武器，王浩元醫師說明，免疫細胞除了會對抗入侵體內的細菌病毒，身體裡的癌細胞也能被免疫細胞揪出來消滅，因此細胞免疫治療便是利用此特性，將免疫細胞作為治療武器。 目前共有兩種方式，第一種是透過大量複製免疫細胞，並注射入患者體內。第二種為目前主流作法，是從患者周邊血中分離出免疫細胞（主要是 T 細胞），然後利用基因工程改造免疫細胞，讓免疫細胞可以自我活化並精準找到癌細胞，這些改裝後的免疫細胞在體外經過大量培養後，再重新輸回病人體內，一次性的注射有望幫助部分患者治癒頑固或復發型的瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）。 貼心小提醒非何杰金氏淋巴瘤的症狀表現相當多樣，若出現燒、腫、癢、汗、咳、瘦等警訊，一定要盡快至血液科就診。 王浩元醫師叮嚀，瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）的治療目標是治癒，請與醫師密切配合，共同努力達到較佳的預後！
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何 杰 金 氏 病
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