本发明是一种酪氨酸衍生物的合成方法,酪氨酸衍生物N-苯甲酰基-L-酪氨酰二正丙胺的一种新颖的制备方法,主要解决现有合成方法收率和纯度不高的技术问题。本发明采用二步合成的方法制备N-苯甲酰基-L-酪氨酰二正丙胺;即,L-酪氨酸、苯甲酰氯为原料在无机碱水溶液条件下反应,丙酮水中结晶O,N-(2-苯甲酰)-L-酪氨酸;O,N-(2-苯甲酰)-L--酪氨酸在三乙胺、氯甲酸乙酯和异丙胺在乙酸乙酯中合成O,N-(2-苯甲酰)-L--酪氨酸-二异丙胺;乙酸乙酯萃取浓缩后再在醇中碱性条件脱掉氧上的苯甲酰基,醇水中调酸N-苯甲酰基-L-酪氨酰二正丙胺。主要用于以酪氨酸为起始原料制造药物盐酸替罗酰胺的中间体。 ー种合成酪氨酸衍生物的方法 技术领域 [0001] 本发明涉及ー种酪氨酸衍生物的合成方法,特别涉及ー种N-苯甲酰基-L-酪氨酰ニ正丙胺的合成方法,主要用于以酪氨酸为起始原料制造药物盐酸替罗酰胺的中间体。 背景技术 [0002] 酪氨酸衍生物N-苯甲酰基-L-酪氨酰ニ正丙胺是目前合成盐酸替罗酰胺的ー个关键中间体,由于结构较为复杂,经过多年的科技发展和技术进歩,已经成功实现了エ业化生产。N-苯甲酰基-L-酪氨酰ニ正丙胺的化学结构式见式I 但N-苯甲酰基-L-酪氨酰ニ正丙胺的文献报道极少,且收率和纯度不高。 发明内容 [0003] 本发明的目的是提供一种质量好的酪氨酸衍生物N-苯甲酰基-L-酪氨酰ニ正丙胺合成的方法。主要解决现有合成方法纯度不高的技术问题。 [0004] 本发明的技术解决方案是:L-酪氨酸、苯甲酰氯碱性条件下合成0,N- (2-苯甲酰)-L-酪氨酸,O, N- (2-苯甲酰)-L-酪氨酸在三こ胺、氯甲酸こ酯和异丙胺作用下合成O, N- (2-苯甲酰)-L-酪氨酸-ニ异丙胺,萃取浓缩后再醇中碱性条件脱掉氧上的苯甲酰基,调酸得N-苯甲酰基-L-酪氨酰ニ正丙胺。具体步骤如下: (1)L-酪氨酸、苯甲酰氯碱性条件下合成0,N- (2-苯甲酰)-L-酪氨酸。L-酪氨酸、苯甲酰氯在无机碱水溶液中反应,在丙酮水中用盐酸酸化得0,N- (2-苯甲酰)-L-酪氨酸。收率达到88%以上,纯度99. 5%以上; (2)0,N-(2-苯甲酰)-L-酪氨酸在三こ胺、氯甲酸こ酯和异丙胺作用下合成0,N-(2-苯甲酰)-L-酪氨酸-ニ异丙胺; (3)萃取浓缩后再醇中碱性条件脱掉氧上的苯甲酰基,醇水中结晶调酸得N-苯甲酰基-L-酪氨酰ニ正丙胺,收率达到90%,纯度99. 2%以上。 [0005] 合成路线如下: 步骤(I)所选介质为水;所选无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的ー种,优选的是氢氧化钠;反应温度为(T60°C,优选4(T60°C ;反应时间为5〜60分钟,优选30〜50分钟;结晶溶剂为丙酮水。 [0006] 步骤(2)反应所用溶剂可以是ニ氯甲烷、こ酸こ酷、こ酸丁酷、こ酸异丙酯中的一种或多种溶剂的混合溶剂;反应温度为-3(T50°C,优选(T40°C ;反应时间为5〜120分钟,优选3(Γ60分钟。 [0007] 上述步骤(3)结晶溶剂为醇和水的混合溶剂,醇指甲醇、こ醇、异丙醇中的ー种或多种混合,优选甲醇。 [0008] 本发明有益效果是:产品质量好,最终产品纯度达到99. 2%以上。 附图说明 [0009] 图I为实施例3产品图谱。 [0010] 图2为实施例4产品图谱。 [0011] 图3为实施例5产品图谱。 [0012] 图4为こ腈的空白对照图谱。 具体实施方式 [0013] 以下实施方法是对本发明进行具体的说明,但本发明的内容不限于以下实施方法。 [0014] 实施例一: O, N- (2-苯甲酰)-L-酪氨酸的制备: 在IOOOml四ロ反应瓶中,加入纯化水500ml,氢氧化钠20g,控温到20°C,投入L-酪氨酸20g,苯甲酰氯35g,控温至50°C,搅拌60分钟,滴加丙酮200ml,搅拌I小时,降温至5°C,滴加浓盐酸16g。搅拌I小吋,离心,50ml纯化水洗涤得O,N_(2_苯甲酰)_L__酪氨酸湿品约90g,80°C真空干燥10小时,得干燥的O,N- (2-苯甲酰)-L-酪氨酸41g (含量99%,K. F :O. 5%) ο [0015] 实施例ニ: O, N- (2-苯甲酰)-L-酪氨酸的制备: 在IOOOml四ロ反应瓶中,加入纯化水500ml,氢氧化钾28g,控温到10°C,投入L-酪氨酸20g,苯甲酰氯35g,控温至40°C,搅拌60分钟,滴加丙酮200ml,搅拌I小时,降温至5°C, 滴加浓盐酸16g。搅拌I小吋,离心,50ml纯化水洗涤得0,N_(2_苯甲酰)_L__酪氨酸湿品约90g,80°C真空干燥10小时,得干燥的0,N- (2-苯甲酰)-L-酪氨酸41. 5g (含量99. 1%,K. F :0. 4%)ο [0016] 实施例三: N-苯甲酰基-L-酪氨酰ニ正丙胺的制备: 在IOOOml四ロ瓶中加入300mlこ酸こ酷,降温至0°C,投入0,N-(2-苯甲酰)_L_酪氨酸40g,滴加三こ胺22g,搅拌30分钟;滴加氯甲酸こ酯25g,30°C搅拌30分钟,加入33g ニ丙胺,升温至40°C搅拌30分钟,加入5g浓盐酸和IOOml水,搅拌15分钟,分层,去除水层,加入30g氯化钠和IOOml纯化水,分层,去除水层,有机层40°C减压蒸馏直到有固体析出降温至(TC,加入甲醇300ml,氢氧化钠5g,(TC搅拌I小时,用30g浓盐酸和IOOml纯化水调整pH= I. (Γ2. 0,0°C搅拌I小时。离心,30ml纯化水和30ml甲醇混合后洗涤,固体在70°C减压干燥8小时得N-苯甲酰基-L-酪氨酰ニ正丙胺32. 9g。(含量:99. 3%,K. F :0. 3%)。产品图谱參见图1,空白对照图谱參照图4。 [0017] 实施例四: N-苯甲酰基-L-酪氨酰ニ正丙胺的制备: 在IOOOml四ロ瓶中加入300mlこ酸丁酷,降温至0°C,投入0,N-(2-苯甲酰)_L_酪氨酸40g,滴加三こ胺22g,搅拌30分钟;滴加氯甲酸こ酯25g,40°C搅拌30分钟,加入33g ニ丙胺,升温至40°C搅拌30分钟,加入5g浓盐酸和IOOml水,搅拌15分钟,分层,去除水层,加入30g氯化钠和IOOml纯化水,分层,去除水层,有机层40°C减压蒸馏直到有固体析出降温至(TC,加入こ醇300ml,氢氧化钠5g,0°C搅拌I小时,用30g浓盐酸和IOOml纯化水调整pH= I. (Γ2. 0,0°C搅拌I小时。离心,30ml纯化水和30mlこ醇混合后洗涤,固体在80°C减压干燥8小时得N-苯甲酰基-L-酪氨酰ニ正丙胺31g。(含量:99. 2%, K. F :0. 4%)。产品图谱參见图2,空白对照图谱參照图4。 [0018] 实施例五: N-苯甲酰基-L-酪氨酰ニ正丙胺的制备 在IOOOml四ロ瓶中加入300mlこ酸こ酷,降温至0°C,投入0,N-(2-苯甲酰)_L_酪氨酸40g,滴加三こ胺22g,搅拌30分钟;滴加氯甲酸こ酯25g,30°C搅拌30分钟,加入33g ニ丙胺,升温至40°C搅拌30分钟,加入5g浓盐酸和IOOml水,搅拌15分钟,分层,去除水层,加入30g氯化钠和IOOml纯化水,分层,去除水层,有机层40°C减压蒸馏直到有固体析出降温至(TC,加入异丙醇300ml,氢氧化钠5g,(TC搅拌I小时,用30g浓盐酸和IOOml纯化水调整ρΗ=1. (Γ2. 0,0°C搅拌I小时。离心,30ml纯化水和30ml异丙醇混合后洗涤,固体在80°C减压干燥8小时得N-苯甲酰基-L-酪氨酰ニ正丙胺32g。(含量:99. 8%,K. F :0. 2%)。产品图谱參照图3,空白对照图谱參照图4。 [0019] 实施例六: N-苯甲酰基-L-酪氨酰ニ正丙胺的制备: 在IOOOml四ロ瓶中加入150mlこ酸こ酯和150mlこ酸丁酷,降温至(TC,投入O, N-(2-苯甲酰)-L-酪氨酸40g,滴加三こ胺22g,搅拌30分钟;滴加氯甲酸こ酯25g,40°C搅拌30分钟,加入33g ニ丙胺,升温至40°C搅拌30分钟,加入5g浓盐酸和IOOml水,搅拌15分钟,分层,去除水层,加入30g氯化钠和IOOml纯化水,分层,去除水层,有机层40°C减压蒸馏直到有固体析出降温至0°C,加入甲醇300ml,氢氧化钠5g,0°C搅拌I小时,用30g浓盐酸和IOOml纯化水调整pH= I. 0〜2· 0,0°C搅拌I小时。离心,30ml纯化水和30mlこ醇混合后洗涤,固体在80°C减压干燥8小时得N-苯甲酰基-L-酪氨酰ニ正丙胺31g。(含量:99. 2%,K. F :0. 4%)。产品图谱參照实施例3,空白对照图谱參照图4。 [0020] 实施例七: N-苯甲酰基-L-酪氨酰ニ正丙胺的制备: 在IOOOml四ロ瓶中加入300ml ニ氯甲烷,降温至(TC,投入0,N- (2-苯甲酰)_L_酪氨酸40g,滴加三こ胺22g,搅拌30分钟;滴加氯甲酸こ酯25g,40°C搅拌30分钟,加入33g ニ丙胺,升温至40°C搅拌30分钟,加入5g浓盐酸和IOOml水,搅拌15分钟,分层,去除水层,加入30g氯化钠和IOOml纯化水,分层,去除水层,有机层40°C减压蒸馏直到有固体析出降温至(TC,加入甲醇300ml,氢氧化钠5g,(TC搅拌I小时,用30g浓盐酸和IOOml纯化水调整pH= I. (Γ2. 0,0°C搅拌I小时。离心,30ml纯化水和30mlこ醇混合后洗涤,固体在80°C减压干燥8小时得N-苯甲酰基-L-酪氨酰ニ正丙胺31g。(含量:99. 2%, K. F :0. 4%)。产品图谱參照实施例3,空白对照图谱參照图4。 Claims (7)1. 一种N-苯甲酰基-L-酪氨酰二正丙胺的合成方法,其特征是:合成步骤为: 1-1、以L-酪氨酸、苯甲酰氯为原料在无机碱水溶液条件下反应,丙酮水中结晶O, N- (2-苯甲酰)-L-酪氨酸; 1-2、O, N- (2-苯甲酰)-L-酪氨酸在三乙胺、氯甲酸乙酯和异丙胺在乙酸乙酯中合成O, N- (2-苯甲酰)-L-酪氨酸-二异丙胺; 1-3、萃取浓缩后再醇中碱性条件脱掉氧上的苯甲酰基,醇水中结晶调酸得N-苯甲酰基-L-酪氨酰二正丙胺。 2.根据权利要求I所述的合成方法,其特征是:步骤1-1所选无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种,反应温度为(T60°C,反应时间为5飞O分钟。 3.根据权利要求2所述的合成方法,其特征是:步骤1-1所选无机碱为氢氧化钠;反应温度为4(T60°C ;反应时间为30〜50分钟。 4.根据权利要求I所述的合成方法,其特征是:步骤1-2反应在溶剂中进行,所用溶剂是二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或多种溶剂的混合溶剂;反应温度为-3(T50°C,反应时间为5〜120分钟。 5.根据权利要求4所述的合成方法,其特征是:反应温度为(T40°C;反应时间为3(Γ60分钟。 6.根据权利要求I所述的合成方法,其特征是:步骤1-3在溶剂中进行,萃取所用溶剂是二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或多种溶剂的混合溶剂,醇指甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种混合。 7.根据权利要求6所述的合成方法,其特征是:所述的醇为甲醇。 Priority Applications (1)
Applications Claiming Priority (1)
Publications (1)
FamilyID=46769232Family Applications (1)
Country Status (1)
Cited By (2)* Cited by examiner, † Cited by third party
Citations (1)* Cited by examiner, † Cited by third party
Patent Citations (1)* Cited by examiner, † Cited by third party
Non-Patent Citations (3)* Cited by examiner, † Cited by third party
Cited By (3)* Cited by examiner, † Cited by third party
Similar Documents
Legal Events
|